希诺因基因编辑动物——助力人动脉粥样硬化的研究

         人们健康的血管是富有弹性的。

       长时间的血流冲刷或一些其他因素导致血管内皮形成一些小的破口。

       而随着内皮细胞的损伤和功能障碍，血液中的低密度脂蛋白（LDL）沉积在内皮下间隙，经过氧化修饰后成为具有免疫原性的LDL。

       具有免疫原性的LDL又激活血管内皮细胞，表达多种刺激因子，趋化单核细胞和白细胞进入血管壁。单核细胞在刺激因子的刺激下成熟为巨噬细胞，并通过吞噬具有免疫原性的LDL进一步分化为泡沫细胞。

         泡沫细胞又经脂质积聚、纤维组织增生和钙质沉着后，形成斑块。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色、粥样，因此称为动脉粥样硬化。

       而动脉粥样斑块内，会产生大量结缔组织酶，破坏斑块稳定性，最终斑块破裂导致急性心血管事件的发生。

       动脉粥样硬化是心脑血管系统疾病中最常见的疾病，主要影响身体内的大中动脉，如冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉等。

        动脉粥样硬化早期无明显症状；随着血管狭窄，累及不同器官时可出现相应的缺血症状，轻者可引起头晕头痛、胸痛、顽固性高血压、下肢坏疽等，重者可造成急性心梗、主动脉瘤等；一旦斑块破裂，还会形成栓塞，危及生命。

         全球每年约有 2000万人死于动脉粥样硬化性疾病。

       随着中国社会人口结构和生活方式的改变，由动脉粥样硬化引发的心脑血管疾病的发病率和致死率逐年攀升，其发病及风险因素复杂，控制困难。

       大量研究表明，血脂异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。而随着研究的深入，又发现ApoE基因的突变是血脂异常的“罪魁祸首”。

        载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是一种多态性蛋白，参与脂蛋白的转化与代谢过程，其基因可以调节许多生物学功能。ApoE具有多态性，多态性是决定个体血脂水平与动脉粥样硬化发生发展密切相关。

        2016年，希诺谷实验室通过对犬的ApoE基因进行编辑和改造，世界首例ApoE基因编辑犬——“苹果”成功诞生。

       在技术团队的努力研发下，世界首例基因敲除克隆犬及中国首例体细胞克隆犬在希诺谷实验室诞生，填补了我国在克隆犬领域的空白，使我国在基因编辑克隆犬研究领域处于世界领先地位。

       相对于其他造模方法，犬的ApoE基因编辑的方法构建的全身动脉粥样硬化模型无需高脂饲料诱导，具有与人全身动脉粥样硬化疾病极为相似的临床表现和并发症。

• 基因组同源性与人更接近：家犬与人类在消化代谢、神经系统等解剖结构、生理功能方面存在着显著的趋同进化；

• 脂代谢途径类似：犬跟猴子对他汀药物敏感度跟人最接近；

• 自发遗传疾病多：犬约有450种自发基因遗传性疾病，由于在功能、代谢、结构方面与人的相似性，其临床表现与人类的遗传性疾病非常相似

  

与其他动物模型比较

        希诺因通过基因编辑的方法成功构建动脉粥样硬化犬模型，表现出广泛的动脉粥样硬化、血管狭窄、斑块、继发脑梗等临床症状，能够模拟人类动脉粥样硬化疾病发生发展过程，是这类创新药物早期发现、药效评价及器械评价的理想模型。

F0代表型

1月龄和18~24月龄分别监测血脂数据，提示高胆固醇症

正常饮食饲喂，2周岁突发右侧偏瘫

影像学检查——提示颈内动脉斑块、狭窄

查体：下肢动脉硬化——下肢坏疽

解剖学——冠状动脉，管腔闭塞

颈内动脉——粥样硬化、血栓

        综上，可以看出ApoE基因编辑犬的临床表型与人高度相似，是研究人类动脉粥样硬化的理想模式动物。

        北京希诺因生物科技有限公司，成立于2021年，依托母公司希诺谷的动物克隆和基因编辑技术平台，开发构建多物种（犬/猪/猫/兔/大小鼠）基因编辑动物模型，设有药理药效、药代毒理、安全性评价等药物分析评价平台，建立多组学分析、影像电生理、行为学分析平台，为药物开发和器械评价，尤其是基因治疗、细胞治疗等创新药开发，提供基于多品种基因编辑模式动物开发与应用为主的临床前CRO全流程服务。